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工业化蛋白质纯化技术平台与基因工程A蛋白产业化合作

2015-6-19 19:11:51 人评论 次浏览 分类:合作

 

工业化蛋白质纯化技术平台与基因工程A蛋白产业化

商业计划书

诺凯(北京)生物科技有限公司

联系方式:0371==55981796   1329834776  邮箱:hnjkcy@126.com

地址:郑州市金水路96   联系人:练岚   本次拟融资1000万元


保 密 须 知

 本商业计划书属商业机密,所有权属于诺凯(北京)生物科技有限公司,其涉及的内容和资料只限于已与诺凯(北京)生物科技有限公司签署投资意向的投资者使用。收到本计划书后,收件人应即刻确认,并遵守以下的规定:

1、若收件人不希望涉足本计划书所述项目,请尽快将本商业划书完整退回诺凯(北京)生物科技有限公司。

2、在没有取得诺凯(北京)生物科技有限公司的书面同意前,收件人不得将计划书全部或部分地予以复制、传递给他人。

     4、本报告所使用的数据,包括理论数据和数比计算值,截止到20152月底。

     5、本报告的部分内容会由于实际投产时各种不可控因素的变化而使其中数据有所变化,但是一旦确定具体实施方案,会对其进行完善和补充。

     6、本公司对该报告进行解释。

                              诺凯(北京)生物科技有限公司


                  目 录

一、项目概述…………………………………………………………… 第 2

二、诺凯生物简介……………………………………………………… 第 4

三、诺凯生物竞争优势………………………………………………… 第 5

1、自主研发适应高压高速分离的介质…………………………… 第 5

2、自主研发的高效液相色谱柱与高压泵系统…………………… 第 6

3、核心技术应用规模化生产的经济性、先进性………………… 第 7

四、重组蛋白A的国内外产业化现状………………………………… 第 9

1、国外发展现状与趋势…………………………………………… 第 9

2、国内发展现状与趋势…………………………………………… 第 9

五、项目的可行性……………………………………………………… 第10

      1rPA是抗体制药工程主要工具蛋白 …………………………… 第10

      2rPA免疫吸附用于治疗多种自身免疫性疾病和器官移植………第12

      3、广泛用于诊断试剂生产的材料………………………………… 第14

      4、国内产品和技术主要问题……………………………………… 第14

   六、竞争对手分析  …………………………………………………… 第15

七、融资计划 ……………………………………………………………第16

      1、项目规模的确认 …………………………………………………第16

      2、融资目的 …………………………………………………………第17  

      3、融资额度 …………………………………………………………第17

      4、融资方式 …………………………………………………………第17

      5、股权融资的退出方式 ……………………………………………第18

   八、盈利预测…………………………………………………………… 第20

      1、利用规模化蛋白质纯化技术平台为客户提供专业化服务的市场预测

      ………………………………………………………………………  20

      2、用于单克隆抗体药物分离纯化A蛋白市场的预测…………… 第21

      3、用于免疫吸附柱产品的A蛋白市场预测……… ……………  22

      4作为诊断试剂生产商所需的原材料市场预测………………… 第23

   九、环境影响预测 ………………………………………………………第23 

   十、项目风险及其控制措施…………………………………………… 第23

      1、经营风险与对策………………………………………………… 第23

      2、行业风险及对策………………………………………………… 第24

      3、市场风险与对策………………………………………………… 第24

      4、管理风险与对策………………………………………………… 第25

      5、政策性风险与对策……………………………………………… 第25

      6、风险综合分析…………………………………………………… 第26

   十一、小结……………………………………………………………… 第27

                   

             

              第一章  项目概述

 利用基因工程技术生产重组蛋白,一般可以分为上游,中游和下游三个部分,上游技术指包括基因重组与克隆,工程菌的构建与表达等在内的重组DNA技术,中游技术主要指工程菌或细胞的发酵技术,而下游技术则是指重组蛋白的分离纯化技术,目前,我国的基因工程技术与国外相比,上游差距已经缩小,但中下游生产技术尤其是下游纯化技术与发达国家相比仍有很大差距,如层析介质和层析设备几乎全部依赖进口,而发达国家多年实践证明,基因工程的产业化高度依赖于下游工艺技术及设备的进步,因此研究重组蛋白的下游纯化技术非常重要。

    金黄色葡萄球菌蛋白A为金黄色葡萄球菌细胞壁相关蛋白,具有与人类血液中免疫球蛋白分子的Fc段特异性结合的能力,因此广泛应用于抗体的检测和纯化,尤其是抗体工程药物,A蛋白则是抗体工程制药工艺过程中必须的工具。其次还用于免疫吸附治疗和器官移植的排异反应,免疫细胞化学以及病原体的快速诊断等领域。最早获得蛋白A的方法是从金黄色葡萄球菌中直接纯化获得,然而这种方法存在一些问题,例如:天然蛋白A只占菌体总蛋白的1.7%,难以满足大规模生产的需要,且金黄色葡萄球菌为致病菌,大规模生产危险性较大,为避免这些问题,目前人们开始采用基因工程技术来生产重组蛋白A(recombinant protein A,rPA),寻求大规模生产蛋白A安全可行的途径,虽然对rPA的研究已有几十年的历史,但我国目前的情况是,需求几乎全部依赖进口,如美国的RePligen公司,因此急需建立rPA的国产化技术体系。本公司用于生产rPA的基因工程菌具有自己的独立的知识产权,已经完全具备了实现大规模rPA的国产化技术体系。

    许多临床用药量大的重组蛋白药物如BMPTPA等,由于其每支几毫克至几十毫克的用量需要建立每年公斤级的生产能力才能满足临床及市场需求,而生产重组的人血清白蛋白(rHSA)和A蛋白则需要建立每年吨级的生产能力。基因工程如何建立与市场需求相匹配的生产规模及相应的工艺路线,已成为这些药物走向市场的重要问题。

             第二章  诺凯生物简介

诺凯(北京)生物科技是一个顺大众创业、万众创新之势新诞生的生物技术公司。意在将每个加盟者的潜力和优势能发挥到极致的团队。旨在为实现中国创造的目标增色添彩。储藏着高能量、孕育者高价值。团队的组成高效精干,有年过花甲的75岁的核心技术领头人,也有经验丰富、成熟稳健博士学历中年人,还有充满活力思维敏捷的年轻的硕士研究生。(核心技术小组人员简历附后)。

本公司核心技术的所涉及的高效液相色谱技术是上世纪 70年代在化学实验室开始试应用,80年代初开始有商品高效液相色谱介质及相关设备出现,当时该项技术仅限于化学研究领域,尚未用于高分子化合物,直至上世纪末开始在生物工程研究领域较为广泛的应用,至今,国内高效液相色谱仍旧仅限于研究领域的应用。

   诺凯生物的核心技术团队成员始于90年代初就已开始研究开发高效液相色谱在生物技术制药领域的应用,其核心是建立一整套能用于工业化蛋白质分离纯化的高效液相色谱介质的生产工艺、与该介质相匹配的耐高压的色谱柱以及能发生高压的泵系统。所生产的色谱介质不仅符合高速高效,而且还必须是低成本,才能广泛用于蛋白质工业规模的纯化,这也正是本公司的核心技术所在。公司经过20多年的实践,技术和产品完全拥有自己的知识产权。(现已申报国家发明专利、实用新型专利5个)。本系统为蛋白质大规模分离纯化的通用技术,可用于多种天然、基因工程蛋白的分离纯化,通过柱入口,出口的设计,使柱系统可自动化上样,自动更换洗脱液,自动样品收集,保证中途无需打开柱入口修正填料,使柱系统在高液压,高流速状态下连续工作数月,柱床仍保持稳定。

 1995年:    开发了促红细胞生成素(EPO)纯化工艺,并转让给韩国东亚制药公司(Dong.A Pharmaceutical Co., Ltd)。

 1998年:    帮助军科院“四环生化制药厂”建立了人血白细胞干扰素纯化工艺和降纤酶纯化工艺。

 2002年:    转让基因工程白介素-2纯化工艺给北京瑞得和通生物工程有限公司。

 2007年:    1. 为“海南新大洲生物技术制药公司”转让了干扰素        

            纯化技术和相关设备

    2. 为“安徽安科生物”开发了欧洲标准的干扰素纯化

      工艺,纯度达到99.8%

 2012:   模拟了基因工程白蛋白、A蛋白的大规模的分离纯化工  

            艺,目前正在做工艺的中试放大。

 2013年:  给天津百利康泰公司建立了基因工程水蛭素的纯化工艺。

 

             第三章  诺凯生物竞争优势

   一、自主研发适应高压高速分离的介质;

   高效液相色谱国外有同类产品,主要用于分析鉴定及实验室规模的制备,多以在无定形或球形无机多孔硬质材料,如硅胶表面结合了有机基团,如十八烷基等。这类介质用于分析,柱效很高,但用于规模生产,介质的稳定性很差,不能经受单位体积介质数千倍流动相的通过率,另一类介质是在多孔聚合物的表面结合基团,虽然稳定性好,但表面积小,容量及柱效率均较低。

   我们开发成功的高效液相色谱介质则是在微粒多孔硅胶表面形成带有特定化学基团的高分子膜,形成量大、柱效高而且能经受大量流动相长时间侵蚀,适合规模化生产应用。同时,由于我们掌握了大规模制造介质的工艺而且所用的原料均属国内生产,制造成本大幅度降低,仅为进口介质价格的几十分之一。本公司目前所生产的高速、高效色谱介质有三大系列,即反向色谱、疏水色谱、离子交换色谱,每个系列又分为若干个品种。

    二、自主研发的高效液相色谱柱与高压泵系统:

    微粒介质须在合理的几何形状的柱管中形成紧密而均匀的柱床才能产生高速高效分离。分析用高效色谱柱在被分离物质的量相对柱容积无穷小的情况下,一根小小的色谱柱可实现多组份的一次进样完全分离。以生产为目的的高效色谱柱,有着与分析用高效色谱柱不同的技术要求,相同柱容积须承受相当于分析柱数千倍的被分离物,因此,需要多种形状、规格的柱,填充不同类型的介质,组成柱系列,从而满足层析过程中各个阶段的不同要求。公司已设计生产了多种规格的色谱柱系统,如直径20mm长度300mm的不锈钢色谱柱,可用于研究开发,而直径250mm长度为2000mm的分离柱则可用于公斤级至吨级蛋白质的生产,由于高效色谱柱在高压下才能实现高速分离,我们还研究生产了专利产品“径向无脉冲隔膜柱塞泵”系列高压泵,与各种规格的色谱柱相配套。

   制造柱体的技术关键就是依据介质的特点,结合各工艺阶段的特殊要求,选择最佳的柱容积及确定柱直径与柱长度的比例。

   三、核心技术应用规模化生产的经济性、先进性

   国内生化、生物工程制药到目前为止所用工艺多以传统工艺为主,如盐析沉淀、溶剂萃取、超滤等,较为先进的是经典层析工艺。层析工艺基本以进口设备、进口层析介质为主,不但价格昂贵、生产周期相对较长而且由于工艺本身的限制需要附加一些前期处理,如旋转蒸发浓缩等。我们建立的新工艺全程采用高效色谱技术,排除了对保持生物特性不利的中间环节如旋转蒸发等,具有分离效率高、分离周期短的特点,更适合活性物质的生产。

   此外采用本工艺纯化所得的产品,其纯度是现行工艺所无法达到的。以α干扰素为例,按照国家现行标准的要求,其细菌内毒素的含量不能超过10EU。由于此项指标的限制,在产品的剂量规格上国内的企业迄今为止最高仅能做到600万单位/支,无法满足科研及临床对大剂量干扰素的要求(现在美国的医学界正在我国进行2700万单位/次的试验,同时准备把剂量增加到5400万单位/次)。若产品的内毒素指标仅按照国家的现行规定(<10EU)进行,则本企业可以提供4亿单位/支的干扰素产品,可为大剂量干扰素的临床研究和使用提供无限的选择空间。

    高效液相色谱是在经典层析技术的基础上发展起来的一种高效、高速、高分辨率层析技术,在国内外已被广泛用于分析、鉴定或配合工程菌的研究作少量的纯品制备,但由于层析介质价格昂贵,迄今为止尚没有任何厂家有能力在下游工程中全程采用此技术。公司以自制介质、自制柱体、自制高压泵整套蛋白质分离纯化系统为基础,以大量的实验数据为依据,精心设计的全过程采用层析技术的新工艺,在国内外尚属首创。设备投入简单、场地占用小、配备人员少,因此,制造成本极低,而产品质量极高,是当前各企业普遍采用的纯化技术所无法比拟的。

  本公司研究开发的该项技术已在生物技术制药领域进行了实际应用。产品范围从分子量几千道尔顿的抗凝剂至分子量十几万道尔顿的单克隆抗体。其中有多种基因工程细胞因子,如水蛭素,α2b干扰素,α2a干扰素,γ干扰素,白介素,促红细胞生成素,肿瘤坏死因子,天然蛋白质如降纤酶,甲胎蛋白,无抗体牛血白蛋白,无抗体人血白蛋白等,几乎涵盖了整个生物技术制药领域。 

公司已申报两项发明专利和三项实用新型专利;

 两项发明专利 :

一种工业规模高效液相色谱系统白蛋白纯化工艺  201510103085.0

一种工业规模高效液相色谱系统A蛋白纯化工艺  201510103191.9

 三项实用新型专利:

一种白蛋白纯化分离高效液相色谱柱系统 201520157867.8

一种A蛋白纯化分离高效液相色谱柱系统 201520157866.3 

一种轴向多柱塞无脉冲高压输液泵       201520157845.1

       

        第四章   重组蛋白A的国内外产业化现状

 一、国外的研究开发现状

  rPA的研发起源于80年代初期的欧美,1982,美国的RePligen公司最早申请了关于rPA的专利,首次成功将编码蛋白A的基因在大肠杆菌中克隆和表达,次年英国人DugglebyJoneslso紧随其后,也发表了相似的工作,目前rPA的研发已经有几十年的历史,产业化格局业已形成"美国RePligen公司是全球最大的从事rPA研发和生产的专业公司,该公司有近30年的rPA生产历史,在大肠杆菌表达系统的构建,基因表达调控,高密度培养,分离纯化等方面均作了系统的研究,开发了相应的技术,并在1992年和1994年分别获得了rPA表达和纯化的相关专利(US5151350US5314993)。该公司现在有多种形式的rPA产品出售,rPASOsrPA50以及rSPA。其中rSPA具有与天然蛋白A完全相同的基因序列和相对分子量,纯度大于95%,每克售价500美元。目前,全球已上市的单克隆抗体药物中,有超过一半的纯化都用到了RePligen公司生产的rPA其中GE公司生产的蛋白A亲和层析介质就是采用了该公司的rPA。我国临床蛋白A免疫吸附材料所用的rPA也均为该公司产品,在临床治疗中表现出了很好的疗效,而且副作用小。

二、国内的研究开发现状

   我国在rPA的研发方面起步较晚,而且都处于实验室规模,至今没有能够规模化生产rPA的企业。北京本元正阳基因技术股份公司是国内率先开展rPA研发项目的公司,2003,该公司申报国家发明专利(CN03105360),将三个重复的rPA基因单体串联,插入热诱导型大肠杆菌载体,构建了含有该基因的大肠杆菌表达载体pBVA20,转化的大肠杆菌所表达的可溶性蛋白分布在细菌胞间质中,经一步分子筛纯化,纯度>90%,每克售价6000元,但利用其做成的免疫吸附材料进行动物实验,发现清除致病因子的效果不显著,而且副反应大,无法临床应用。广州康盛生物科技有限公司2006年开始研发rPA项目,并于2008年申报相关发明专利3篇。采用46个基于B结构域的单体进行串联,同时在梭基末端加上8个组氨酸组成的标签,经镍离子鳌合层析纯化,纯度>90%,但至今未正式投产。他们进口GE公司生产的蛋白A亲和层析介质申报的免疫吸附柱获得国家FDA注册的三类医疗器械。但是要使用自己生产的蛋白A来生产已注册的产品还在努力之中。

 

第五章    项目的可行性

    rPA的市场需求在原有一定规模的基础上随着我国生物制药产业的发展,制药技术的进步以及制药标准的提高,需求量将会成倍的增长。

一、  rPA是抗体工程制药的主要工具蛋白

抗体药物是近年来复合增长率最快的一类生物技术药物,全球年销售额从 1997 年的 3.10 亿美元上升 2007 年的 258亿美元;其在生物制药产业中所占份额也从 2000 年的 1/5 上升到 2007 年的 1/3;目前国际市场上销售的抗体药物按其用途的不同,大体可分成 3 大类,即诊断试剂、治疗剂和靶向药物载体。抗体药物具有其它药物所无法比拟的优点,简而言之,一是抗体本来就是人体内固有的生理物质,故抗体在体内不会产生类似化学合成药那样的毒副作用,不过是借用现代制药手段(重组 DNA 技术)使其成为工业化产品。二是抗体品种多,用途广。三是随着世界各国科学家协力进行的“人类基因组顺序解析”工程计划的圆满完成,今后各国科学家可望从中直接受益,即根据某一基因组中的蛋白质/氨基酸顺序开发出相应的单克隆抗体类治疗新药。人类对生命的认识正在转化为具体的社会效益,一代代生物药品的推出,不仅为病人带来了新的生命之光,同时也为投资者创造了丰厚的回报。今天,已有 26 个单克隆抗体药品通过了美国FDA 的批准进入市场,150 多个单克隆抗体药品进入临床试验,500 多个单克隆抗体药品进入临床前试验。据统计,在生物制药中,单克隆抗体药物占了 31%。药物凭借其独特的疗效在市场上有较大的覆盖率。治疗乳腺癌的单克隆抗体药物 Herceptin250 毫克/支的价格为 15,000 元左右;治疗淋巴瘤的单克隆抗体药物 Rituxan400 毫克/支的价格为 21,000 元左右,尽管其价格可谓天价,但在市场上却供不应求。美国治疗淋巴瘤的单克隆抗体药物中,每年单品的销售额就在 10 亿美元以上。单克隆抗体药物所带来的巨大的经济效益,促使上百家生物技术公司全力投入单克隆抗体药品的研发。据统计,现在全世界所有的大型制药公司和 100 多个中小生物技术公司,无一不涉足单克隆抗体药物的研究与开发。 我国在抗体等重组蛋白药物的研发方面,目前呈现良好的势头。但是主要是源头创新不足中下游关键技术——如大规模高效分离纯化工艺比较落后,而分离纯化所需的rPA介质不能国产化,目前没有一家共性的能够实现年产吨级rPA分离纯化技术平台。国内已有抗体工程药物上市的上海中信国健药业有限公司、北京百泰生物技术有限公司所使用的分离纯化的系统也完全依赖进口。这也是制约我国抗体药物开发速度缓慢、价格昂贵的主要原因之一。本公司经过20多年的实践总结了一整套适用于大规模蛋白质分离纯化的设备和技术,完全拥有自己的知识产权。本系统为蛋白质大规模分离纯化的通用技术,可用于多种天然、基因工程蛋白的分离纯化,通过柱入口,出口的设计,使柱系统可自动化上样,自动更换洗脱液,自动样品收集,保证中途无需打开柱入口修正填料,使柱系统在高液压,高流速状态下连续工作数月,柱床仍保持稳定。

二、rPA免疫吸附用于治疗多种自身免疫性疾病和器官移植

1rPA免疫吸附柱主要治疗自身免疫性疾病。自身免疫性疾病的是指人体的免疫系统发生紊乱,将自身的物质当成外来抗原,产生了一系列免疫反应,导致体内大量自身抗体及免疫复合物的产生,进而破坏人体组织、器官的一大类疾病的总称。包括重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、格林巴利综合症等80余种疾病。由于病因不清,目前对该类疾病仍缺乏有效的药物治疗方法。利用rPA免疫吸附柱直接吸附清除病人血液中的自身抗体和免疫复合物,被公认为是目前治疗该类疾病的最有效方法。rPA金黄色葡萄球菌的细胞壁蛋白,该蛋白与抗体的Fc段有特异性相互作用,正是利用了rPA对抗体的高选择性作用,利用固定化rPA合成的免疫吸附柱能够实现对自身免疫性疾病病人血液中大部分免疫复合物和自身抗体的快速清除。在近10年的临床应用中,rPA免疫吸附柱在治疗自身免疫性疾病方面已显示出药物治疗无法比拟的独特疗效。

2、该产品国内外市场的现状

国外:利用rPA免疫吸附柱对自身免疫性疾病进行血液净化吸附治疗是近10余年来发展起来的治疗技术。该技术80年代末期起源于欧美,90年代进行了大量的临床实验,证实该方法在治疗自身免疫性疾病及高致敏性病人器官移植等方面有显著的疗效,发挥着不可替代的作用,近年来,已在临床上推广使用。目前,国外生产该产品的两大生产企业是瑞典的金宝公司Gambro Lundia AB SE)和美国的Cypress Biosciences公司,在上世纪90年代通过美国FDA认证。目前费森尤斯公司(Fresenius)在全球范围内经销Gambro公司生产的rPA免疫吸附柱。

国内:国内rPA免疫吸附柱的研发工作始于90年代中期,大连理工大学贾凌云教授在国内率先开展了该方面的研究工作,20039月该项技术在浙江科锐生物科技有限公司实现了小试规模的生产,20041224日获得准字号,所需的主要吸附材料rPA由美国GE公司进口。从试生产至2006年,先后在北京、上海、南京、杭州、西安、成都等40余个城市的60余家医院治疗了数千个患者,总有效率达到90%以上,尤其在重症肌无力、系统性红斑狼疮、血小板减少性紫癜、肾肺综合症等免疫性疾病治疗上,有效率达到100%。广州康盛生物技术公司研发的rPA吸附柱也已在2014年获得试生产,但目前仍没有产品销售。

三、广泛用于诊断试剂生产的材料

    由于rPA具有双价结合力,既能不受种属特异性的限制与抗体结合,又能与多种报告分子(如酶标记、荧光染料、生物素、胶体金、放射性标记等)偶联,且这种偶联并不影响其与抗体的结合活性,因此,可作为第二抗体或标记抗体,广泛应用于多种免疫细胞化学技术。采用辣根过氧化物酶标记rPA,通过ELISA实验可用于抗原或抗体的示踪、定位和定量,目前该方法己广泛用于如狂犬病抗体检测。

   采用荧光染料标记rPA,可用于微量蛋白的免疫荧光检测。国外已将蛋白A与绿色荧光蛋白在大肠杆菌中融合表达,得到的融合蛋白可代替酶标二抗用于Western印迹,并通过采用灵活的一步检测系统,使其成为一种简单、快速、灵敏的免疫荧光检测方法。

四、国内产品与技术的主要问题

国内rPA生产上存在的主要问题是产品纯度低,非特异性吸附大,对抗体的亲和力不高,但生产的成本却很高,导致售价比进口同类产品还略高。产生这些问题的主要原因是国内在rPA的基因构建、表达以及生产工艺等环节缺乏系统深入的研究,其中最关键的问题之一就是纯化工艺还有待提高。

               第六章  竞争对手分析

   根据我们市场调查的资料,截至目前国内还没有一家完全依靠自主技术生产可适合工业规模蛋白质分离纯化的各种介质、高压制备柱、压力泵成套系统以及能同时提供技术支持的的制造商。

1上海大有色谱技术服务有限公司是以色谱(层析) 纯化技术的技术开发、技术转让、技术服务、技术培训、及销售各种高、中、低压大型制备色谱系统及DAC色谱柱,中型制备色谱柱及分析型色谱柱和装柱机。但是所提供的技术服务和销售的产品完全是代理进口业务,主要供应商为GraceTosoh 等国外品牌,同时也根据客户的需求,委托国外有实力的工厂代理加工有特色的填料,以自主品牌销售,获得认可。产品主要应用于基因工程药物,血制品,多肽,天然产物及其它小分子药物。

    2其它的一些小型色谱技术服务企业大都是国外此类产品的二级分销商,为需求的客户根据进口产品的使用要求和操作指南提供技术支持和服务。 

             第七章   融资计划

 一、项目规模的确定

1拟建规模的确定

1.1  rPA市场需求

rPA市场需求是确定本项目规模的主要依据,有多大的市场才能决定安排多大的规模,本项目通过市场调研,市场预测需求是初步估定采用;第一年 20Kg/年,第二年  60Kg/年,第三年  120Kg/年的规模。

1.2  建设资金和生产投入的来源

    本项目的建设需要一定量的资金(1000万人民币),因此本项目规模的确定必须与可能获得的资金量相适应。

1.3  生产技术与设备

    由于本项目的生产技术和设备都有其特定的生产能力,我们采用120Kg/年的规模比较适合设备的承受能力,若达到500Kg/年的最佳经济规模,必需扩大投资,以备基础设施的增加。

综合各种影响因素,由于刚刚开发市场,规模不必太大,受生产技术、资金与设备的制约达不到最佳经济规模。设计设备适应能力为260Kg/年,设计年综合生产能力为500Kg,以便于日后进一步扩大再生产。

 2经济规模的确定

本项目的最经济的规模从项目内部条件看,投资额最小,资金占用最少,劳动生产率最高,生产成本最低,从项目的外部条件看,销售费用最低为经济规模确立的主要依据。

二、融资目的

 1、建立符合生物工程产品研究、开发生产的产业化基地。

 2、优化股本结构,建立现代化的企业运行机制;

 3、引入战略合作伙伴,优势互补,共同将企业做强做大;

 4、在条件成熟时,争取公司上市。

三、融资额度

本次拟融资1000万元人民币:

   四、资金使用计划

1、 厂区改建:在具有医药生物技术类的高新技术产业聚集区、科技园区采取厂房租赁的方式,约需1000平方米。按照十万级洁净区域,局部万级的建设要求,200万元。

     1)、车间内一般区域(十万级)400m2,单价1200/m2,计48万元。

2)、净化区域(万级)200m2,单价3000/m2,计60万元。

3)、机房、库房150m2,单价800/m2,计16万元。

4)、办公室200m2,单价1000/m2,计20万元。

5)、动物房50m2,单价2000/m2,计10万元。

    6)能源供应:

    供电:  20万元(包括变压器、高低压配电柜、电缆及敷设)

    水泵房:6万元(包括给水、消防系统)

蒸汽:  10万元

2、添置生产线所需仪器、设备、试剂等;人民币400万元:(见下表)

3、厂房租赁费用每年:100万元

4、补充流动资金及市场操作费用需人民币200万元

5、其它费用: 车辆、通讯、安防等费用 100万元

所需主要仪器设备:

设备名称

产地

规格

数量

价格(万)

低温冰箱

进口

-80

2

20

摇床

国产

2

10

发酵罐

国产

 30L 200L

2

50

高速离心机

进口

1

10

大容量离心机

进口

2

22

超声破菌仪

国产

2

10

加压泵设备

国产

特殊加工

6

24

不锈钢层析柱

国产

6个规格

6

30

各种层析介质

国产

20

层析柜

国产

4

2

20

生物安全柜

国产

4

15

溵胶电泳仪

国产

2

28

湿热灭菌仪

国产

2

30

热源实验仪

国产

2

10

酶标仪

国产

1

10

HPLC

Agilent

1100

1

26

干热灭菌仪

国产

4

40

CO2培养箱

   国产

2

10

其他实验设备

玻璃器皿

45

合计

365

四、融资方式

该项目拟以以下方式吸引国内外资金。

1、股权融资方式

  1.1增资扩股

在对诺凯(北京)生物科技有限责任公司评估基础上,吸收战略投资者、机构投资者、自然人对公司进行增资扩股,共同经营。

1.2组建XX市诺凯生物科技有限公司

由战略投资者、机构投资者、自然人、诺凯(北京)生物科技科技有限公司共同设立有限责任公司,实行公司化运作。战略投资者、机构投资者、自然人投入货币资金,诺凯(北京)生物科技有限公司以该项目生产工艺(无形资产使用权)作价入股。

2、债权融资方式

1.1 担保贷款

吸收战略合作伙伴,由战略合作伙伴为诺凯(北京)生物科技科技有限公司提供担保或抵押,向银行贷款。科技有限公司向战略合作伙伴每年按担保额提供风险报酬,并以公司未来现金流向战略合作伙伴提供反担保。

1.2  委托贷款

吸收战略合作伙伴并同银行合作,采取委托贷款形式进行债权融资。

1.3  向企业法人、自然人吸收债权性融资。

1.4  向企业法人、自然人吸收债权性融资。债权人在一定期限和条件下,具有将此项债权转为股权的选择权。

五、股权融资的退出方式

1.1股权回购

投资者可同诺凯(北京)生物科技科技有限责任公司签署股权回购协议,在适当时期适当条件下要求公司及公司原创股东回购投资者投资的股权,使投资者投资实现增值和变现。

1.2协议转让

投资者可将其持有诺凯(北京)生物科技科技有限责任公司的股权在适当时期适当条件下向其他投资人协议转让,也可在产权交易市场向投资人转让,使投资者投资实现增值和变现。

1.3上市变现

投资者资金到位后,诺凯(北京)生物科技科技有限责任公司将步入健康快速发展轨道,产品市场规模急剧扩大,资产规模迅速膨胀,公司将进入快速成长期。公司已瞄准国内新三板市场,力争三年时间上市成功,使投资者投资实现部分增值和变现。

               第八章  盈利预测

公司盈利预测的编制遵循了谨慎性原则盈利预测的基本假设为

(一)、利用规模化蛋白质纯化技术平台为客户提供专业化服务的市场预测:

公司凭借自身整套核心技术平台的优势,为国内外客户提供蛋白质分离纯化项目的整体解决方案。服务可以形式多样,可以是:材料+技术+设备+服务;材料+技术+设备;材料+设备等方式。此种服务模式将会成为公司的主流模式。就是卖技术的同时卖产品。

三年内市场预测:第一年 800-1200万元,以后每年会以80%-150%的递增。如果能实现整套技术出口服务,效益更为可观。

(二)用于单克隆抗体药物分离纯化A蛋白市场的预测

    目前国内单克隆抗体药物的研究与开发呈现良好的势头。国内除了上海中信百健、北京百泰两家已具规模的抗体制药企业外,还有众多中小企业已有抗体药物上市,而且随着国外抗体药物的专利保护期将至的机会,抗体药物最近几年会迅速发展,所需要的大规模分离纯化技术以及所需的原料A蛋白也会大量的市场需求。只要我们的产品质优价廉就一定能占据国内市场,最终完全替代进口。在三年内我们能够有20-30%的替代进口,市场也至少在亿元以上。

(三)、用于免疫吸附柱产品的A蛋白市场预测

蛋白A免疫吸附柱在临床上主要用于治疗因免疫球蛋白及其免疫复合物而引起的疾病。包括:高致敏性病人的器官移植以及下述自身免疫性疾病:系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、韦格内氏肉芽肿、古德帕斯彻氏综合症、自身免疫肾病、脂蛋白肾病、肺出血-肾炎综合症、高冷球蛋白血症、血小板减少性紫癜、紫癜性肾炎、格林巴利综合征、重症肌无力、多发性硬化综合症、自身免疫神经疾病、重症过敏性疾病、抑制血友病中的第八因子和第九因子等。

自身免疫性疾病的发病率在欧洲和北美大概是成人人口的5%,我国自身免疫性疾病病人约为1千万人,下表仅为我国能够收集到的部分自身免疫性疾病的具体病例数据。

             部分自身免疫性疾病的患病人数

   疾病类型

我国患病人数 (万人)

 致残致死率

系统性红斑狼疮

    120

    10 %

类风湿关节炎

     240

    15% 

重症肌无力

70-90

40%

多发性硬化综合症

    50-60

    100%

格林巴利综合症

20

    35%

目前,在全球范围内,由于自身免疫性疾病的病因不清,尚缺乏有效的药物治疗,仍属于疑难病症,病人的死亡率较高。采用蛋白A免疫吸附柱柱直接移走血液内的致病抗体和免疫复合物,可以显著缓解病情、挽救病人生命。

目前,国外蛋白A免疫吸附柱的售价为1万欧元,国产蛋白A吸附柱的售价为2-3万元。若将产品定位在1.5-2万元,批量生产后仍可创造显著的社会效益和经济效益。若每年销售10万支,既可带来几十亿元的产值。同时蛋白A及仿生蛋白A吸附柱的临床应用也会带动一批与之配套的机器、管路、配件等产业链的发展,带来系列经济效益。

蛋白A吸附柱原材料费用:(1)、1600-2000/一对柱(80 ml/柱)   用于双柱切换系统。

                2)、2000/柱 (300 ml)一次性使用。

 

   如年生产2-4万支吸附柱可治疗1-2万人次。这块市场初期我们专注给已经获得吸附柱医疗器械生产许可的厂商供应A蛋白或A蛋白结合好的介质。也是替代A蛋白原料进口。

(四)、作为诊断试剂生产商所需的原材料市场预测

    由于诊断试剂生产厂商众多,但用量较小,市场分散,我们初期不作为重点市场开发对象。

           第九章 环境影响评价

略。 

第十章 项目风险及其控制措施

诺凯(北京)生物科技有限公司在本次融资后,将在资本、市场、管理等方面产生一些重大变化,使公司的后续发展存在一定的风险。只有全面的认识和全面的了解项目本身,并针对风险采取一定的措施才是对投资者权益的最佳保障。为了最大限度的降低投资者的投资风险,根据重要性原则及可能影响投资决策的程度,将存在的风险列示如下:

一、经营风险与对策

风险:

    公司现有的技术和产品均为自主研究开发,而且经过长期实践的考证,原料在国内可方便的采购到,也不是什么紧缺原料,价格也不会发生变动。如果国内外相关市场发生变化也主要是终端产品,而不是原料一般不会有市场风险发生。

对策:对于公司所需的重要原材料采购, 本公司均选择两个以上有经济实力且产品质量有保障的厂家,与之建立长期合作关系,并充分利用竞争机制,以保证供货厂家能优质、优价地为本公司提供货源。

二、行业风险及对策

风险:

生物工程制药行业在世界经济中一直是发展最为迅速的行业之一,我们的色谱技术和规模蛋白质分离纯化的研究开发虽起步较晚,但发展速度却我们的独有的核心技术高于国际平均水平。同时国内同行业之间与我们还形不成竞争格局。竞争的风险很小。

对策:

生物工程制药行业是高新技术反应最集中、最广泛的行业之一,针对行业风险,公司计划继续投入一定资金,力争在系统的数字化、信息化、智能化、集成化升级产品,形成系列的基础上,不断提高产品的科技含量,发展高档次产品,以增强市场竞争力。

三、市场风险与对策

风险

我国的生物制药技术上游技术与国外差距不,下游技术却远远落后国外,这是制约我国生物工程制药的发展的瓶颈。但本公司技术和产品均由自主开发和生产,特别在整套系统的性价比是在国际上有着较强的竞争力。

对策:

针对市场风险,公司将努力提高产品质量,降低产品成本,并不断建设、完善公司客户服务方面科学体系,创造中国品牌,在具备条件的前提下,可以开展整套技术出口服务。通过实施产品多样化,高档化,地区多元化经营策略来降低风险。

四、政策性风险与对策

风险:

目前国家政策是支持高科技微小制造产业,本公司属高科技生物技术企业,在新产品的开发、研制上,都将得到政府各层部门在财政、税收、资金等多方面的支持,一旦国家产业政策发生变化,可能会对本公司的生产经营产生一些影响。

对策:

针对政策风险问题,根据目前的情况,本公司的产品在相当一段时间内,仍会得到政府的大力支持和鼓励,行业前景继续看好,且随着抗体药物市场看好,这将有利于本公司产品的销售。另外,本公司将不断跟踪研究国家有关政策的变动,使自身的生产经营始终保持与国家政策相吻合,以争取更多的扶持和鼓励。

五、管理风险与对策

风险:

项目、资金、管理是企业成功的三大要素,经过本次融资后,资本总量变大,管理战线加长,增加了公司的管理风险。

对策:

诺凯(北京)生物科技有限公司自创立以来,一直注重按照现代企业管理制度对公司进行管理,建立了完善的公司法人治理结构。

公司坚持“以人为本”的人力资源策略,通过对人才的吸纳,维持、激励,持续不断的培训和开发实现人力资本的增值,使公司利益与个人利益紧密联系在一起,保证了管理层的稳定和公司的长远发展。目前公司拥有一支优秀的管理队伍,建全的经营团队和技术团队,管理层稳定,专家队伍齐备,人才素质高,完全具备驾驭高科技企业的能力。

六、风险综合分析

公司合作模式是建立在互相依从的基础上。因此本项目技术及产品基本没有风险。公司将在今后的发展中不断健全科学的管理机构,完善的管理制度,注重培养领导团队,为企业发展不断提高机制和机会。

本项目在市场、技术、管理、原材料、政策等方面均不存在重大风险,现有可预期风险均可有效控制或合理排除。

                 第十一章    小结

随着社会的进步及人民生活水平的提高,生物技术产品市场将会有很大的增长。从世界范围来看,生物技术行业也是发展最迅速的工业之一。近十年来,全世界生物制药的总销售额以年均13%以上的速度稳定增长,我国生物制药行业在十一五期间的平均年增长速度为20.72%, 有着广阔的发展前景。

公司将以用户的需要为出发点,不断改进产品功能,满足不同客户的需求,完成产品系列化,增加产品的型号和种类;不断开发新产品新技术,在积累经验的基础上,天时、地利、人和,使企业的发展凝聚多方的力量。事业的开拓离不开众多的支持。以振兴民族工业为己任,不断积蓄人才、管理、技术和产品四方面的优势,坚持科技为先导,质量为主线,管理为手段,人才为后盾的方针,利用公司融资良机,加上新产品开发和创新力度、继续保持本公司在国际同行业中的领先地位,并跻身于中国创造的名牌企业之列,与员工、与社会、与股东共同分享成长的欣慰、回报的喜悦。

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